免疫療法的基本概念( 下 )
03/04/2015

師兄隨筆
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 2. 腫瘤抗原疫苗 (Tumor associated antigen vaccine,Cancer peptide vaccine)

腫瘤細胞具有許多與正常細胞不同的蛋白質表現,這些與眾不同的癌蛋白通常會經由MHCI分子表現於癌細胞表面。然而,由於免疫耐受性(Immune tolerance) 的關係,自體癌細胞的MHCI呈現癌蛋白而誘導免疫反應的效率並不高。因此,為了打破免疫受容性,多樣性的腫瘤抗原相繼的問世。利用TAA構造與T細胞受容體 (T cell receptor) 的結合位(Epitope)之間親和性 (Affinity) 為基準,各式各樣的癌蛋白胜肽 (tumor peptide) 或可利用APC細胞經過phagocytosis後於MHCI/II上呈現於免疫細胞,包括了毒殺型T細胞 (CD8 T lymphocyte,cytotoxic T lymphocyte) 與幫助型T細胞 (CD4 T lymphocyte,help T lymphocyte) 後,引起專一性的免疫細胞毒殺作用或是幫助整體免疫反應的產生。以下,簡單列表出目前常見於臨床試驗的腫瘤抗原胜肽: 

 2. 腫瘤胜肽(Tumor peptide)參考表

Affinity Ranking

Antigen

Specificity

1

WT1 (Wilm’s tumor gene 1) Oncofetal

2

MUC-1 Post-translation

3

KMP2 Absolute

4

HPV E6 Absolute

5

EGFRVIII Absolute

6

Her2/nu Over-expressed

7

Idiotype Absolute

8

MAGE A3 Oncofetal

9

p53 non-mutant Over-expressed

10

NY-ESO-1 Oncofetal

目前的各種Tumor peptide的研究指出,利用不同的腫瘤蛋白由來的胜肽片段可以與不同MHC complex,以及各種T cell receptor epitope結合以產生不同強度的免疫信號進而引起種類或是強度不同的免疫反應。目前,研究者們正在利用這種多變性與專一性的特性,配合建立大量的蛋白質資料庫與找尋MHC (HLA) 構造的相關性,以期許能找出對應各式腫瘤時免疫治療的最適解。

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圖2. 左為治療前,右為治療後經。經WT1235 CD8 epitope peptide疫苗配合荷爾蒙以及放射線治療後,乳癌患者胸腔以及腹腔轉移的部分明顯減少。資料來源: Induction of WT1 (Wilms’ tumor gene)-specific cytotoxic T lymphocytes by WT1 peptide vaccine and the resultant cancer regression. By Oka et.al.

3. 細胞疫苗治療 (Cell therapyAdoptive cell transfer )

免疫細胞中,我們大致可以區分成兩種不同類型的細胞,包括了不具專一性如巨噬細胞 (Macrophage),自然殺手細胞 (Natural Killer cell),樹突狀細胞 (Dendritic cell) 等等。另一方面,則是具專一性的免疫細胞,如CD4 幫助型T細胞以及CD8 毒殺型T細胞。 當然,更細分下去則有各種不同型態,不同功用以及不同表現的免疫細胞,在此便不詳述。

免疫細胞治療於近幾年來在基礎以至於臨床的研究上皆有顯著的結果,包括了使用了非專一性的NK cell,DCs 或是CD8 T cell的Adoptive transfer 都有長足的進展。其中,我們便簡單介紹以下幾種具毒殺以及刺激癌症患者免疫系統常使用的免疫細胞:

a. 自然殺手細胞 (Natural killer cell)

 NK 細胞目前最廣泛應用於癌症免疫治療。NK細胞的殺傷活性無MHC種類限制,不需要依賴抗體,因此稱為自然殺傷活性。NK細胞利用Fas/FasL,以及一些表面特殊受體(ex. LFA-1)與靶細胞(Target cell)接合後釋出穿孔素 (Perforin) 以及NKCF(Natural Killer cytotoxic factor)或是利用分泌細胞激素將靶細胞毒殺(圖5) 。NK細胞比一般淋巴球大,約10μm。一般而言,人的血液每c.c.中約有2 X 104 NK Cells。在臨床免疫治療的使用上,抽取病人血液40 c.c.,則可分離出80萬個NK Cells,將其分離並加入細胞激素,經過14天的培養,則可獲得增殖約一萬倍的NK Cells,也就是高達10到50億個NK Cells,然後以食鹽水稀釋成100c.c.回輸入患者血液內,則這些大量活性的NK Cells可以有效發揮毒殺癌細胞的作用,達到讓腫瘤縮小或是消失的效果。

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圖3. NK cell 主要的毒殺路徑.資料來源: New aspects of natural-killer-cell surveillance and therapy of cancer. By MJ.Smyth et.al

此外, NK細胞毒殺靶細胞(Tumor cell)的過程請參照下列影片:

b. 樹突狀細胞(dendritic cell)疫苗

樹突狀細胞 (Dendritic cell),是目前被認為表現抗原能力最好的細胞 (Professional Antigen Presenting cell),樹突狀細胞具有Macrophage的特性,將腫瘤細胞或癌蛋白分解後呈現給T細胞刺激免疫系統產生反應。樹突狀細胞搭配tumor peptide的免疫治療法,簡單說就是從病患血液中取出樹突狀細胞,在實驗室以M-CSF刺激並以腫瘤抗原共同培養,使其成熟 (Matured DCs) 表現抗原,再輸回原病患體內產生免疫反應。日本厚生勞動省於去年12月 (2013年12月)正式批准臨床治療使用樹突狀細胞的相關法令,並且配合癌症學會,免疫學會等出版了免疫治療Guideline。因此,樹突狀細胞免疫治療或將取代NK 細胞成為日本的免疫治療的主流(圖4) 。

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圖4. 從患者體內PBMC誘導具專一性抗原呈現的DCs作為免疫治療用的細胞。資料來源: Seita Clinic Group 

c. T細胞疫苗 (CD4 or CD8 T lymphocyte adoptive cell transfer )

在所有的細胞疫苗之中,唯有T細胞疫苗具有專一性的特徵,而T細胞療法使用患者血液中的CD4/CD8 T細胞或是腫瘤浸潤處T細胞利用腫瘤片段(Tumor peptide),抗體(Anti-CD3)以及細胞激素 (ex. IL-2)等共同培養,誘導具腫瘤專一性T細胞後增殖並輸回患者體內(圖5)。

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圖5. 患者浸潤處或是PBMC中分離出CTL(CD8 cytotoxic T lymphocyte)後在體外進行腫瘤專一性擴大培養後輸回患者體內。資料來源: Seita Clinic Group

由於CD4/CD8 T cell therapy具有腫瘤專一性,因此可以突破免疫耐受性(Immune tolerance)且精準清除體內癌細胞,因此目前在歐美常見於CD4/CD8 Cell therapy與化學療法或放射線療法的合併治療,治療效果也相當出色。

CD8 T細胞毒殺靶細胞(Tumor cell)的過程請參照下列影片:

結論

過去十年,由於免疫學的興盛與快速成長,免疫細胞與疾病的關係也逐一的被科學家們所破解。在面對多變化,狡詐的腫瘤細胞,除了傳統的化學療法與放射線療法之外,免疫療法是目前最有機會的治療方式之一。有鑑於近兩年來,基因轉殖技術以及再生醫學(iPS cell,STAP cell)等等的新技術的建立,利用這些發生學的技術進而誘導穩定的腫瘤特異性免疫細胞就成了現今最熱門的話題。

癌免疫治療具備了低副作用,高專一性,並可搭配各式傳統療法的特色,因此在癌症術後照護,預防癌症轉移以及復發有相當好的臨床成績。目前國內對於癌症免疫治療的法規尚未完整確立,與歐美日等先進國家相比,免疫治療的腳步已經落後了許多。因此,也期許未來國內對於臨床試驗修法能更加快腳步,開放包括胜肽疫苗,細胞疫苗等項目,以增進癌症患者在醫療品質以及術後保健的權益。

參考資料

  1. 癌病的免疫治療—過去、現在與未來。季匡華
  2. Matthew Vanneman,Glenn Dranoff. Combining immunotherapy and targeted therapies in cancer treatment. Nature Reviews Cancer. 2012 (April) 12,237-251.
  3. Jennifer Couzin-Frankel. Cancer Immunotherapy. Science 20 December 2013: Vol.342no.6165 pp. 1432-1433
  4. Steven A. Rosenberg,Nicholas P. Restifo1,James C. Yang1,Richard A. Morgan. Adoptive celltransfer: a clinical path to effective cancer immunotherapy. Nature Reviews Cancer. 2008(April) 8,299-308
  5. 癌症的免疫療法。台灣醫界,2005
  6. Sugiyama Haruo. WT1-targeting cancer vaccine. Nihon Rinsho. 2012 (Dec) 70(12):2105-13

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

撰稿|林俞宏
編輯|黃翊柔、陳致曄

作者簡歷

林俞宏,大阪大學醫學博士,專攻免疫醫學,腫瘤免疫治療。曾獲大塚敏美財團(大塚製藥),日本微生物研究所等數項財團獎學金。目前旅居日本,任職於日本大型製藥公司。

相關著作

1. Yuhung Lin,Fumihiro Fujiki,Akiko Katsuhara,Yoshihiro Oka,Akihiro Tsuboi,Nao Aoyama,Satoe Tanii,Hiroko Nakajima,Naoya Tatsumi,Soyoko Morimoto,Taichi Tamanaka,Sho Tachino,Naoki Hosen,Sumiyuki Nishida,Yusuke Oji,Atsushi Kumanogoh,Haruo Sugiyama. HLA-DPB1*05: 01-restricted WT1332-specific TCR-transduced CD4+ T Lymphocytes Display a Helper Activity for WT1-specific CTL Induction and a Cytotoxicity Against Leukemia Cells. Journal of Immunotherapy. 2013 (April) 36(3):159-70.

2. Sho Tachino,Fumihiro Fujiki,Yoshihiro Oka,Akihiro Tsuboi,Soyoko Morimoto,Yu-Hung Lin,Taichi Tamanaka,Kenta Kondo,Hiroko Nakajima,Sumiyuki Nishida,Naoki Hosen,Yusuke Oji,Atsushi Kumanogoh,Haruo Sugiyama. Functional human Th17 clones with WT1-specific helper activity. Cancer Immunology and Immunotherapy. 2012 (Dec).